Pengantar Belajar Farmakologi Molekuler

Sebenarnya farmakologi molekuler merupakan salah satu mata kuliah elektif yang akan diujiankan di UTS minggu depan. Ya, karena takut menguap setelah dibaca lebih baik diketik *sekalian mengurangi ngantuk sebenarnya 😀 Yuk, mengenal lebih dekat Farmol ini!

Farmakologi molekuler belajar mengenai bagaimana suatu obat dapat mempengaruhi fungsiologi tubuh secara molekuler, yakni dilihat dari aktivitas seluler.

Nah kita mulai dulu dari bagaimana sel itu berkomunikasi.

Komunikasi Sel

Sel berkomunikasi melalui dua cara yakni:

Kimia: melalui perantara antar sel atau darah, terdiri dari:

  • Autocrine dan paracrine (bersifat lokal)

Contoh: Sel alfa ( pembentuk glukagon) dan Sel beta (pembentuk insulin) pada pancreas

  • Endocrine(bersifat sistemik, berdifusi pada sel target)

Elektrik:melalui sel saraf

  • Gap junction: lokal
  • Nervous System: cepat, spesifik, target yang jauh, sistemik

Bebagai hal yang berperan dalam komunikasi sel:

Reseptor didefinisikan sebagai satuatu makromolekul seluler yang secara spesifik dan langsung berikatan dengan ligan (obat, hormon, neurotransmitter) untuk memicu proses biokimia antara dan didalam sel yang akhirnya menimbullkan efek. Suatu senyawa/ligan dapat bereaksi sebagai agonis dan antagonis.

Apa bedanya antara agonis dan antagonis? Mereka merupakan ligan yang berikatan dengan reseptor (memiliki afinitas/kemampuan untuk berikatan), agonis dapat memberikan efek (memiliki efikasi/kemampuan memberi efek) sedangkan antagonis tidak memberifkan efek (berarti antagonis tidak memiliki efikasi).

Aktivasi reseptor oleh agonis atau ligan akan diikuti oleh respon biokimia atau fisiologis yang melibatkan molekul pembawa pesan yang dinamakan second messenger. Contohnya cAMP, Ca, DAG, IP3, dll.

Secara molekuler aktivitas didalam sel dipengaruhi melalui penghantara sinyal atau disebut transduksi sinyal.

Please keep those key words: reseptor, ligan, second messenger, transduksi sinyal perbedaan antara agonis dan antagonis, perbedaan antara afinitas dan efikasi,

Ligan dan reseptor saling berikatan secara spesifik (memiliki spesifisitas). Reseptor berfungsi mengenal dan berikatan dengan ligan/obat dengan spesifisitas tinggii dan meneruskan sinyal tersebut kedalam sel melalui beberapa cara yakni: perubahan permeabilitas membrane, pembentuan second messenger dan mempengaruhi transkripsi gen.

Jenis reseptor berdasarkan transmembran:

  1. 7 TM ( ex: GPCRs)
  2. 4 TM (nAChRS, 5 HT3R, GABAr)
  3. 3 TM (NMDAR, AMPAR, kainate-r)
  4. 2 TM (ATPR)

*TM=Transmembran. 7 TM, 4 TM, 3 TM dan 2 TM berarti dengan gugus amina didaerah ekstrasel dan gugus karboksilat di sitoplasmik, rangkaian peptida reseptor melintasi membran sebanyak 7, 4, 3 dan 2 kali.

Jenis reseptor berdasarkan transduksi sinyal:

  1. Ligand-Gated Ion Channel (reseptor kanal ion/reseptor ionotropik)

Reseptor ini langsung terhubung dengan kanal ion dan memperantarai aksi sinaps yang cepat.

Contoh: Reseptor asetilkolin nikotinik, reseptor GABA dan reseptor glutamat.

  1. G- Protein Coupled Receptor/GPCR (Reseptor yang berikatan dengan protein G)

Reseptor ini memperantarai aksi lambat beberapa neurotransmitter.

Contoh: reseptor asetilkolin muskarinik, reseptor adrenergic, reseptor histamine, reseptor dopaminergic.

  1. Tyrosine Kinase-Linked Receptor (reseptor yang terkait denga aktivitas kinase)

Contoh: Reseptor sitokin, reseptor growth factor dan reseptor insulin

  1. Nuclear Receptor (Reseptor Inti/reseptor intraseluler)

Reseptor ini berada didalam inti sel dan bekerja secara langsung mempengaruhi transkripsi gen.

jenis reseptor

Target Obat

Terdiri dari:

  • Reseptor: memiliki sifat agonis dan antagonis
  • Ion Channel: memiliki sifat bloker dan modulator
  • Enzim: memiliki sifat inhibitor, prodrug dan metabolit abnormal
  • Transpoter: memiliki sifat normal, inhibitor dan metabolit abnormal

target obat

G-Protein Coupled reseptor (GPCR/reseptor metabotropik)

G-Protein merupakan protein ketiga yang memperantarai interaksi antara reseptor spesifik dan protein target yang dikarakterisasi dari heterotrimetric guanine nucleotide binding protein.

Reseptor: GPCR

Second messenger: Siklik AMP (cAMP), protein kinase A (PKA), diasil gliserol (DAG), inositol trifosfat (IP3), protein kinase C (PKC) dan kalsium (Ca).

GPCR memiliki tiga subunit yang berbeda yakni: α, β dan γ

Berdasarkan aksinya ada tiga jenis protein G yaitu:

  • Gs (Stymulatory G Protein): Aktivasi enzim adenilat siklase
  • Gi (Inhibitory G Protein): Menghambat enzim adenilat siklase
  • Gq: aktivasi enzim fosfolipase pada jalur fosfolipase

Jalur transduksi sinyal GPCR: jalur adenilat siklase dan jalur fosfolipase.

  1. Aktivasi melalui jalur adenilat siklase
  • Tahap Inaktif (Protein Gα + GDP + Protein Gβγ )

Pada bentuk inaktif:Protein G berikatan dengan Guanosine Diphosphate (GDP) dan subunit α.

  • Tahap Aktivasi 1 (Gα melepas GDP, menjadi Gα + GTP + Gβγ)

Gα melepas GDP dan kemudian Gα berikatan dengan Guanosine Triphosphate (GTP)

  • Tahap lanjutan (Gα dan GTP berpisah dari Gβγ, menjadi Gα+GTP dan mengaktivasi enzim adenilat siklase)

Gα dan GTP mengaktivasi enzim adenilat siklase memproduksi cAMP.

  • cAMP mengaktivasi PKA yang akan mengkatalisis fosforilasi protein targetnya dan menimbulkan aktivitas.

Homeostasis: Aktivasi adenilat siklase harus dilakukan agar cAMP tidak diproduksi berlebihan, sehingga GTP harus dihidrolisi menjadi GDP dengan bantuan enzim Guanine Nucleotide Exchange Factor (GEFs) atau cAMP dihidrolisis menjadi AMP oleh enzim diesterase.

  1. Aktivasi melalui jalur fosfolipase
  • Aktivasi melalui dengan ptotein Gq, jika aktif maka subunit α mengaktivasi fosfolipase C
  • Fosfolipase C menguraikan fofatidil inositol bifosfat (PIP2) menjadi inositol trifosfat (IP3) dan diasil gliserol (DAG)
  • IP3 berikatan dengan reseptor di reticulum endoplasma dan akan memicu pelepasan Ca, sehingga kadar Ca intraseluler meningkat
  • Ca memainkan perannya

Reseptor yang menggunakan prinsip GPCR:

  1. Reseptor asetilkolin muskarinik
  2. Reseptor aderenergik
  3. Reseptor dopamine
  4. Reseptor angiotensin
  5. Reseptor histamin

to be continued…

One comment

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *